随机临床试验的“均衡”困境

随机临床试验的伦理性一直存在争议,伦理学家们常常会质疑这样一个问题:临床大夫如何能在保证提供给患者最佳治疗的同时使他们接受随机选择的治疗方案?这是一个悖论。“均衡”(equipoise)概念的提出,就是用来解决这个难题的,并且它被大多数临床研究者们所接受,然而F. G. Miller等人则狠狠批判了“均衡”的缺陷。我们一起来看看,他们是怎么说的。

《麦兜响当当》中,麦太想让麦兜接受”莫扎特效应”,因为社会上流行说听莫扎特可以让胎儿变聪明,让儿子参加大学进行的随机对照试验,但麦兜却不幸被随机安排到对照组——听通俗唱片,结果,生出的麦兜有些低能……

麦兜的杯具就源于“随机对照临床试验”(Randomized Controlled Clinical Trials, RCT)。要保证试验结果的可靠,就要采取随机的方式,但随机就意味着被试有接受不到最佳治疗的可能,这是随机临床试验的一个悖论。“均衡”(equipoise)概念就是为解决此问题应运而生的。

随机临床试验的“均衡”是指:临床医生在对患者进行临床试验时,事先并不了解用于试验的两种治疗方案的彼此优劣。这样,从主观上来说,就不会出现一些被试者给予了劣等治疗的情况,从而满足伦理要求。然而来自NIH的Franklin G. Miller等人指出,“均衡”的概念狭隘地局限于医患间的权利义务关系,却忽略了随机临床试验的最终目的——它不是为某个患者找出最佳治疗方案,而是要证明一种药物或治疗方案对某一类患者的安全性与有效性。唯此,该药物或方案才能获得临床应用的许可。

因此,作者认为,“均衡”在解决随机临床试验的伦理问题上存在很多缺陷,以下是他提出的五大方面:

1. “均衡”的定义很不明确。

按照一些学者的说法,“均衡”是指对参与试验的两种治疗方案,该领域的专家并没有就谁优谁劣达成共识。但是这种状态本身就是自相矛盾的。何谓“没有达成共识”,最好的定义应该是,专家群体中支持两种治疗方案的人数比例各占50%,两方意见达成“均衡”,互不占上风。现实中,这样的理想状态几乎不存在。可见,“均衡”这个概念本身就不能自圆其说。

2. 何种药物或治疗方案入选临床试验,几乎仅靠专家的意见。

既然在试验之前,谁也不知道对于某种疾病哪种治疗方案更好,那么选择哪种方案参与临床试验的决定权就落在了专家头上。当然,专家们会根据自己的临床经验来选择可能更好的方案,以求得到满意的阳性结果,但这也仅仅是“可能”。事实证明,专家的意见也常常不靠谱,诸多事实说明了这一点。例如,某些抗心律失常药物最终被临床试验证明会增加死亡率,高剂量化疗合并骨髓移植用于治疗转移性乳腺癌的方案,虽然在二期试验中表现出很高的有效性,但最后还是证实并不优于传统化疗,并且毒性更大。

而且,专家们对选择哪种方案进行试验往往会产生分歧,这拖延了临床试验的开展。

3. 对于新的治疗方法,专家们的意见通常来源于早期试验得出的数据。

早期试验的终点常常止步于某个较低的水平,因此从早期试验获得的关于治疗方案有效性的结论往往不能说明问题。基于这些结果产生的专家意见显然不能满足“均衡”的要求。

4. 追求“均衡”往往会忽略治疗方案的成本效益(cost-effectiveness)

美国与日俱增的医疗开销,很大程度上来源于一些疗效不明确而投入成本又相对较高的治疗方案。但是传统的随机临床试验过分关注“均衡性”而忽略了治疗成本,推出了许多成本效率低下的治疗方案。其实,随机临床试验的最终目的是为了获得一项治疗对群体的安全性和有效性,如果忽略经济成本,又何谈对群体的利益呢?

5. 保证“均衡”的观念使许多临床试验过早结束

早期临床试验的进行,可以初步比较出某些治疗方案的优劣。从“均衡”的角度来说,这违反了试验者“事先并不了解用于试验的两种治疗方案彼此优劣”的原则,从而在伦理利剑的“胁迫”下,许多临床试验草草收场,这阻碍了严苛的临床证据的掌握和搜集。

下面举例说明“均衡”判断在临床试验中的局限性。

一项随机临床试验,对比新药PLX4032和传统治疗药物达卡巴嗪对治疗转移性黑色素瘤的有效性。达卡巴嗪在黑色素瘤病人中的反应率为15%,而且仅能起到使肿瘤部分缩小的效果,PLX4032在一期试验中则表现出显著的反应率和持续时间。试问,从目前所获资料来看,大夫和患者们会愿意选择哪种药物来治疗黑色素瘤?毫无疑问,如果市场可得的话显然是新药PLX4032,因为老药达卡巴嗪的毒性和失效率更为显著。这显然破坏了“均衡”的原则。

有人会辩解道,在这项临床试验中还有许多遵循伦理原则的设计,即能维护被试者利益,也能获得所需结果。比如对疾病进展的患者,在传统药物无效时转用试验药物,又或者,鉴于达卡巴嗪的毒性和有限的有效性,直接使用安慰剂对照试验。但这些显然也都不符合“均衡”原则。

还有人会说,既然PLX4032已经在一期试验中证实了有效性,它应该就可以直接获得批准而不需要进行临床试验。还有一种解决方式就是直接给被试者上新药,将获得的数据与既往试验数据作比较,从而免去了“均衡”的原则之争。当然,如果从随机临床试验得出的结论有限,并不优于进一步观察试验所能得到的结论,FDA的确可以省去临床试验,直接给药物颁发通行证,事情简单得多,我们也就不必在这儿多费口舌了。但是,谁又能未卜先知呢?

话说回来,从以治疗成功为导向的角度来说,无论是将PLX4032和达卡巴嗪或是安慰剂进行对比试验,都不满足“均衡”,因为两种药物的优劣已经有了初步结论(不然专家们也不会对PLX4032感兴趣)。但是,如果从制定卫生政策的角度,获得相关数据,指导进一步研究和政策制定,才是临床试验的意义所在。这,与“均衡”与否无关。

因此,“均衡”不应当作为衡量随机临床试验是否符合伦理的标准,毕竟,个人得失并不是临床试验的终极目的,能否增进群体利益才当是关注的重点。而且受试者们并不会因为失去“均衡”而蒙受损失,如果他们不参与试验,失去了用药机会,情况或许会变得更糟。

来源:《新英格兰医学杂志》2011-2-3 共鸣板

Equipoise and the Dilemma of Randomized Clinical Trials. Franklin G. Mille, Steven Joffe. N Engl J Med 2011; 364:476-480

About The Author

Columnist

M.D.

3 Responses

Leave a Reply

Your email address will not be published.