双剑合璧——拯救前列腺癌患者

手术总被指征牢牢困住,但前列腺癌治疗方法中有两把剑则越发大有作为。放射治疗和内分泌治疗合并使用是否科学?这里有很有趣的试验为患者指明方向!

背景 80年代,外科手术和放射治疗在前列腺癌治疗方面获得广泛认可。到90年代,黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)和口服抗雄激素制剂问世了,这些内分泌调节药物神奇般地对肿瘤产生了抑制作用。接下来,超过2年的长程内分泌治疗被试验证实有效,但也带来了例如勃起障碍和心肌梗死等严重不良反应。1994年,有关短程雄激素剥夺治疗(ADT,也称去势治疗)的研究表明,对于高分期肿瘤(T2c到T4),4个月的ADT结合放疗使患者获益。现已广泛认可的结论是,对于局部扩散病变(T3 or T4)和高风险局部病变(符合下列一项或多项:PSA>20 ng/ml;Gleason评分8-10分;T2c)两种情况的患者,外照射放疗合并内分泌治疗是前列腺癌的标准治疗方案。

世事多变,PSA(前列腺特异性抗原)的发现改变了前列腺癌的分布格局,早期病例诊断数量增加了。但直到今天,只有一项试验针对中风险局部病变(符合下列一项或多项:10<PSA<=20 ng/ml;Gleason评分7分;T2b)的研究。此项试验排除了低风险患者,试验组接受ADT6个月,结果同样倾向于合并治疗。

方法 本期NEJM中,来自Radiological Associates of Sacremento & RTOG(the Radiation Therapy Oncology Group)的Christopher Jones M.D.和他的同事们报道了一项3期临床试验。放射量66.6Gy的外照射合并4个月的ADT是否比单纯放疗更好?1994年到2001年,他们在1979名男人中寻找着答案。这些人平均年龄71岁,都是前列腺癌局部病变低分期患者(T1b,T1c,T2a,T2b),PSA均<=20ng/ml,其中高、中、低风险比例分别占11%、54%、35%。随机分配后,有992人采用单纯放疗,其余987人采用合并治疗,即在放疗前2个月开始为期4个月的ADT,包括氟他胺250mg tid加每月一次亮脯利特7.5mg肌注或加每月一次戈舍瑞林3.6mg皮下注射。研究以总存活率为主要终点指标,因前列腺癌病死率、远处转移、PSA升高和前列腺2年后重复活检阳性发现等为次要终点指标。

结果 最终随访的主要结果是:10年生存率62%对57%,合并治疗组胜出并存在显著差异。次要指标中,因前列腺癌病死率由8%下降为4%,其余三项次要指标也都存在显著差异。

而风险分层比较中,只有中风险组存在显著差异(61%对54%);因前列腺癌病死率从10%下降至3%。低风险组的主要终点指标没有差别,但合并治疗的确降低了PSA和活检的阳性发现;低风险组的10年因前列腺癌病死率仅有1%,再降还能降到哪儿去呢?

不良反应 急慢性放疗副作用(主要对于消化系统和泌尿生殖系统)组间无差异。

内分泌治疗对人体代谢平衡的不良反应如约而至。伴随着生存率的小幅上升,合并治疗组较严重的激素相关副作用(3级或以上肝毒性、胃肠道毒性等)发生率小于5%,其他常见不良反应有勃起障碍(1年后比例有所上升,但组间差异不显著)、潮红(55%)、皮疹(3%)等。去年,FDA甚至要求厂商在GnRH(促性腺激素释放激素)激动剂药品上增加这么个标签:警告!此药物可导致糖尿病、心脏病、中风和猝死。虽然可能性很小,但类似报道却有增加趋势。以上这些让我们总结出一个合理的结论,即低风险病变患者不宜使用内分泌治疗。

后话 本次试验中,高风险组也没有获益,但11%比例的基数太小了,说服力不高;4个月的内分泌治疗是否合理,也是一个问题;就算对于成功获益的中风险组,放射量的增加和内分泌治疗时间的增加是否能降低死亡率,Jones同样不知道。对于以上这些缺陷,我们能找到其他的试验作为补充:比如有试验证实6个月的内分泌治疗对于高风险病变是很必要的;有试验证实74Gy比64Gy的照射量提高了患者的生存率;那到底是4个月还是6个月好?尚不得而知。

十几年过去了,适形调强放疗、强度制导放疗、高剂量率和低剂量率内照射等新技术使得现在的放疗比Jones开始试验时安全了许多,允许更高强度的照射。新的放疗技术给这项研究带来了新的问题:中风险病人还必要使用短程ADT吗?还是新式放疗已足够了呢?RTOG再次上马,开始新的征途,我们拭目以待……

来源:《新英格兰医学杂志》2011-7-14 原始论文:

Christopher Jones, Daniel Hunt, casino online David McGowan, et There’s no published evidence to suggest that Detox Drinks treatments, kits or rituals have any effect on our body’s ability to eliminate waste products effectively. – casino Hoe Werkt HetDe naam Kroon Casino zegt casino online het al. al. Short-Term Androgen Deprivation for Localized Prostate Cancer. N Engl J Med, 2011, 365: 107-118.

《新英格兰医学杂志》2011-7-14 社论:

Anthony D’Amico. Risk-Based Management of Prostate Cancer. N Engl J Med, 2011, 365: 169-171.

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4 Responses

  1. 刘洁

    王含,您好。
    我是人之初杂志编辑刘洁。在八爪网上看到您撰写的文章,如前列腺癌方面的话题适合本刊。本刊以生殖、性、孕育、泌尿男科、儿科、妇产科为主。想问您最近留意的话题,有这些方面的吗?想约您写稿。我的邮箱是:707645862@QQ.COM 可以告诉您的邮箱吗?谢谢。

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  2. liuxinyu54

    阿比特龙已经在中国开展临床试验了,药物、检查均免费。等试验结束后,很快就会在中国上市。参加试验可以提前接受到阿比特龙这一新药带来的临床获益。

    转移性前列腺癌患者招募启事
    前列腺癌是全世界第二大男性最常见的肿瘤,发病率每年增加2-3%,正逐渐成为全球性的重大健康问题。在西方国家,前列腺癌居癌症死亡率的第三位。中国的流行病学数据也显示,近年来前列腺癌的发病率迅速增加。
    已经发生转移的前列腺癌的治疗包括内分泌治疗(包括药物或手术去势和抗雄激素治疗)和化疗等。目前一项临床试验已正式启动并招募合适的患者。在各研究中心,相关研究医生会向患者详细介绍该研究,在获得知情同意后可进入相关研究步骤。经过筛查符合入组条件者,研究药物以及研究相关的检查都将免费提供。
    参加临床试验的前列腺癌患者,必须至少符合以下标准:
    1、年龄在18岁及其以上的男性
    2、组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌
    3、骨扫描检查证实存在骨转移,或者CT/MRI检查证实存在转移性病灶,但应除外肝脏或内脏转移
    4、无症状或有轻度症状的前列腺癌
    5、接受了手术或者药物去势,睾酮水平<50ng/dL
    6、既往的抗雄激素治疗撤药后,出现疾病进展
    (以上为部分入选/排除标准,最终入选标准由医生掌握)
    招募期限:2012年3月26日~2013年2月8日
    报名地址:中国医学科学院肿瘤医院 泌尿外科专家门诊、 泌尿外科普通门诊, 以及特需门诊进行咨询、报名参加。

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