醋酸阿比特龙:转移性前列腺癌患者的福音?

在过去的70年中,消耗和阻断雄激素的作用一直是晚期前列腺癌的标准治疗手段,但就目前临床观察而言其作用有限。如今,醋酸阿比特龙的出现似乎为转移性前列腺癌的患者带来了福音。本期NEJM(Johann S. de Bono, et al. 2011)刊登了该药3期临床试验的结果。

在大多数病人中,化学去势法可在一定程度上降低前列腺特异性抗原(PSA)浓度,使肿瘤消退并缓解症状;但是该方法在晚期癌症病人中的作用并不持久,随着时间的推移,PSA的再度升高往往预示着雄激素受体的再活化从而逐步走向致命的“去势抵抗”的状态(去势治疗的效果已经殆尽) 。

尽管目前已经对很多内分泌治疗手段进行疗效评估,但却并未发现能够提高生存率的方法。所幸的是,目前已经找到多烯紫杉醇(Docetaxel)等三种非激素疗法可以一定程度上延长患者的寿命。

肿瘤基因组学的研究发现,在去势抵抗的前列腺癌内,某个特定的分子改变导致了雄激素生物合成酶的上调,它使得肿瘤内雄激素水平上升,从而也导致了血液中雄激素测量值的上升。那么如果我们能够找到雄激素合成过程中的关键步骤并用药物予以阻断,是否能够取得较好的降雄目的从而延缓病情进展呢?

醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)很可能就是我们要找的良药!它作为阿比特龙的前体药物,是一种雄激素合成的选择性抑制剂,它通过阻断细胞色素P450c17(CYP17,睾酮合成过程中的关键酶)来阻断肾上腺、睾丸以及肿瘤细胞中的雄激素合成。

在其1、2期临床药物试验中,醋酸阿比特龙对于进展型去势抵抗前列腺癌患者有着非常显著的抗癌效果。在此次3期药物临床试验中,研究团队希望证明证明:利用醋酸阿比特龙和强的松来抑制雄激素合成能够提高晚期前列腺癌患者的整体存活率。

近1200名在先前治疗过程中已经接受过多烯紫杉醇化疗的晚期前列腺癌患者参加了此次试验。他们每天两次服用强的松以及试验药物(醋酸阿比特龙)或安慰剂。试验的主要观测终点是整体存活率,次要观测终点包括PSA再次升高时间、无疾病进展存活率和PSA反应率等。

在平均一年的随访之后,试验组的总体存活率要显著高于安慰剂组,平均存活时间比安慰剂组长4个月。在PSA再次升高时间、无疾病进展存活率和PSA反应率等次要观测终点指标中,试验组仍然有着显著的优势(具体参照原文图1.)。

此外值得一提的是,试验组的治疗效果在本次试验的绝大多数亚组中依然存在:醋酸阿比特龙和强的松合用的效果不会因为患者地区来源、年龄、基础PSA水平、基础碱性磷酸酶水平等诸多因素的影响而改变(具体请参照原文图2.),其效果具有相当的普遍性。

尽管疲乏无力、背部疼痛、恶心等常见副作用在试验组和对照组的发生率并没有显著差异,但由于盐皮质激素升高而导致的副作用(体液淤积、高血压、低血钾等)在试验组中的发生率要明显高于安慰剂组。

通过本项研究,证明了利用醋酸阿比特龙抑制雄激素生成可以提高接受过化疗的去势抵抗型晚期前列腺癌患者的总体存活率,延长患者的寿命。

NEJM的这篇文章确实给我们带来了新希望!曾经束手无策的晚期前列腺癌似乎又有药可用。但笔者还想在此说一些与文章有关而同药物无关的话题。

近年来NEJM大量发表了一些药物相关的临床RCT试验结果,如果刨去与药厂相关的文章,则其影响因子下降幅度在众SCI起看中位居首位。甚至有人指责其从中牟利,已经沦为药厂的广告牌。

我们今天看到的这篇研究,也是对于新药的3期临床试验结果报告。通读全文,不免让人觉得“这新药也太好了吧!”──疗效显著、副反应小,简直药到病除啊!如此大篇幅地对于该药物的好处加以描绘,而通篇对于该药在临床应用中发现的劣势描述较少,这样的强烈对比难免让笔者觉得有些难以置信。

当然,也许是笔者太过敏感了,也许该药确实有着如此的神奇功效(笔者也希望是如此);更重要的是,我们应该相信作为一名国际顶尖期刊的编辑,他们在选择文章的时候应当是从以科学性作为首要判断依据,而非药厂带来的蝇头小利。但无论如何,笔者依旧希望能够与读者们分享一下阅读文章之后的感受。

抛开可能存在的偏见不提,就文章目前提供的数据,我们最后再来看看醋酸阿比特龙这个药物除了其“神奇”之处外,还有那些地方值得我们注意。

首先,该项研究的随访时间相对较短,尽管药物的作用已经显著体现,但是相对安慰剂组,其增加的平均寿命为4个月。在更长随访年限的情况下,该药效果如何?它能否使得晚期前列腺癌患者的五年生存率显著提高,还有待进一步研究。

其次,尽管药物的副作用在文中已经涉及,但就此项研究结果而言,副作用的严重程度相对都比较低。但由于盐皮质激素升高导致的副作用对机体的影响是全身性的,因此对于患者生活质量的影响笔者认为也应当给予更多的考量。

总而言之,该项研究成果确实给了我们很多的希望与期待!

来源:《新英格兰医学杂志》2011-5-26 原始论文

Johann S. de Bono, et al. (2011). “Abiraterone and increased casinos online australia survival in metastatic prostate cancer.” N Engl J Med 364(21): 1995-2005.

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荷兰鹿特丹医学中心外科博士在读 北京大学临床医学八年制博士在读

7 Responses

  1. liuxinyu54

    阿比特龙已经在中国开展临床试验了,药物、检查均免费。等试验结束后,很快就会在中国上市。参加试验可以提前接受到阿比特龙这一新药带来的临床获益。

    转移性前列腺癌患者招募启事
    前列腺癌是全世界第二大男性最常见的肿瘤,发病率每年增加2-3%,正逐渐成为全球性的重大健康问题。在西方国家,前列腺癌居癌症死亡率的第三位。中国的流行病学数据也显示,近年来前列腺癌的发病率迅速增加。
    已经发生转移的前列腺癌的治疗包括内分泌治疗(包括药物或手术去势和抗雄激素治疗)和化疗等。目前一项临床试验已正式启动并招募合适的患者。在各研究中心,相关研究医生会向患者详细介绍该研究,在获得知情同意后可进入相关研究步骤。经过筛查符合入组条件者,研究药物以及研究相关的检查都将免费提供。
    参加临床试验的前列腺癌患者,必须至少符合以下标准:
    1、年龄在18岁及其以上的男性
    2、组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌
    3、骨扫描检查证实存在骨转移,或者CT/MRI检查证实存在转移性病灶,但应除外肝脏或内脏转移
    4、无症状或有轻度症状的前列腺癌
    5、接受了手术或者药物去势,睾酮水平<50ng/dL
    6、既往的抗雄激素治疗撤药后,出现疾病进展
    (以上为部分入选/排除标准,最终入选标准由医生掌握)
    招募期限:2012年3月26日~2013年2月8日
    报名地址:中国医学科学院肿瘤医院 泌尿外科专家门诊、 泌尿外科普通门诊, 以及特需门诊进行咨询、报名参加。

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    • liuxinyu54

      我知道的情况如下:

      zytiga已在美国(U.S.; 2011年4月28日)、加拿大(2011年7月28日)和欧盟(E.U.;2011年9月7日)批准上市。

      阿比特龙已经在中国开展临床试验了。现在有治疗未接受过化疗的mCRPC 和治疗多西他赛化疗失败后的mCRPC 两个研究。
      第一个研究:招募期限 2012年3月26日~2013年2月8日
      报名地址:中国医学科学院肿瘤医院 泌尿外科专家门诊、 泌尿外科普通门诊, 以及特需门诊。
      第二个研究:招募期限 2012年7月30日~2014年
      报名地址:中国医学科学院肿瘤医院 泌尿外科专家门诊、 泌尿外科普通门诊, 以及特需门诊。

      转移性前列腺癌患者招募启事
      前列腺癌是全世界第二大男性最常见的肿瘤,发病率每年增加2-3%,正逐渐成为全球性的重大健康问题。在西方国家,前列腺癌居癌症死亡率的第三位。中国的流行病学数据也显示,近年来前列腺癌的发病率迅速增加。
      已经发生转移的前列腺癌的治疗包括内分泌治疗(包括药物或手术去势和抗雄激素治疗)和化疗等。目前一项临床试验已正式启动并招募合适的患者。在各研究中心,相关研究医生会向患者详细介绍该研究,在获得知情同意后可进入相关研究步骤。经过筛查符合入组条件者,研究药物以及研究相关的检查都将免费提供。

      参加未接受过化疗的mCRPC 临床试验的患者,必须至少符合以下标准:
      1、年龄在18岁及其以上的男性
      2、组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌
      3、骨扫描检查证实存在骨转移,或者CT/MRI检查证实存在转移性病灶,但应除外肝脏或内脏转移
      4、无症状或有轻度症状的前列腺癌
      5、接受了手术或者药物去势,睾酮水平<50ng/dL
      6、既往的抗雄激素治疗撤药后,出现疾病进展
      7、既往未接受过化疗
      (以上为部分入选/排除标准,最终入选标准由医生掌握)

      参加多西他赛化疗失败后的mCRPC临床试验的患者,必须至少符合以下标准:
      1、年龄在18岁及其以上的男性,
      2、组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌 ,
      3、既往曾接受1种或2种化疗方案,其中至少1种含多西他赛化疗,
      4、接受了手术或者药物去势,睾酮水平<50ng/dL ,
      5、出现疾病进展(前列腺特异性抗原进展,或软组织或骨的影像学进展)
      (以上为部分入选标准,最终入选标准由医生掌握)

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  2. Dante

    其实本期里其他两篇关于PCa的文章信息量的价值更高些。
    不过激素抵抗的前列腺癌,能延长4个月实属不易了,去年FDA批的Sipuleucel-T好像也就延长了4个月而已。
    去势抵抗的原理有很多,abiraterone从原理上应该只能解决一部分问题。呵呵

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  3. Cindy

    读得很深入啊!
    NEJM之前不是这个风格么?从去年底开始看到现在,的确密集地出现了很多新药-抗凝、抗HIV、治哮喘的blabla 真会像你推测的那样么?

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    • Dante

      @Cindy, 循证当道的今天,发表大型RCT的结果无论医生还是病人都是有利的,也更是杂志自己保持高IF的有利手段啊。

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