过去20多年以来,恶性胰腺神经内分泌肿瘤的治疗令多少研究者们头疼,各种化疗药物的应用一直不理想。本期NEJM介绍了两位抗击胰腺神经内分泌肿瘤的“未来之星”——苹果酸舒尼替尼和依维莫司,它们能够延长患者的无进展生存期。

胰腺神经内分泌肿瘤是一种较罕见的胰腺肿瘤,它分为功能性和非功能性两种,临床上最常见的有胰岛素瘤、胃泌素瘤等。不同类型的胰腺神经内分泌肿瘤临床表现和预后差异很大。功能性的肿瘤可以分泌各种有生物活性的激素,过去由于这些激素过度产生引起的综合征是患者的头号死因。但是,随着手术和药物的发展,激素的问题得到了很好的解决。但是,除胰岛素瘤外,其余胰腺神经内分泌肿瘤中50%以上都是恶性、侵袭性的,这种侵袭性、容易转移的肿瘤往往十分难治,目前没有标准的治疗手段。

尽管神经内分泌肿瘤的发病率低,只占到胰腺肿瘤的1.3%左右,但其发病率有逐年上升的趋势。而且这一肿瘤的发病机理目前还不是很清楚,至少与普通腺癌相比存在差别,研究起来也很有难度。并且,这一肿瘤在治疗上仍存在较大挑战,治疗方法并没有突破性的进展,以致于在发生癌症转移的患者中,5年生存率仅为30%-40%,这在近20年中都没有得到改善。新研究的许多化疗药物中,极少能够使癌症得到完全缓解,并且不少存在严重的副反应。

本期NEJM报道了两种抗癌药物,这给恶性胰腺神经内分泌肿瘤的患者带来了曙光。它们就是——苹果酸舒尼替尼(sunitinib)和依维莫司(everolimus)。

我们先来看看苹果酸舒尼替尼。在临床前模型和1、2期测试中,多靶点的酪氨酸激酶抑制剂——苹果酸舒尼替尼已经显示了抵抗胰腺神经内分泌肿瘤的强大活性。Eric Raymond等研究者们延续前人的成果,进行了临床3期试验——多国随机双盲、安慰剂对照试验。入选试验的都是由实体瘤反应评价标准(Response Evaluation Critieria in Solid Tumors)定义的在前12个月内处于疾病进展期、高分化胰腺神经内分泌肿瘤的患者。一共有171名患者随机分配到试验组中:一组接受37.5mg/d的苹果酸舒尼替尼,另一组服用安慰剂。试验的主要研究终点是无进展生存期(progression-free survival);次要研究终点包括客观反应率(objective response rate)、整体生存期和安全性。

结果,试验很早就被终止了,其原因却令人欢欣鼓舞:独立数据和安全检测委员会的观察发现,安慰剂组存在更多严重的副反应和死亡事件,无进展生存期的中位数在舒尼替尼组是11.4个月,而安慰剂组则只有5.5个月(进展或死亡的危险比是0.42,95%可信区间为0.26-0.66,P<0.001)。根据入选人群的基线特点,在各个亚组的Cox风险比例分析中,都显示出舒尼替尼在延长无进展生存期方面有显著作用。另外,舒尼替尼组的客观反应率为9.3%,而安慰剂组为0%。直到试验切点的数据显示,舒尼替尼组有9人死亡(10%),而安慰剂组有21人(25%)(死亡危险比0.41;95%可信区间为0.19-0.89,P=0.02)。服用舒尼替尼后,最常出现的副反应为腹泻、恶心、呕吐、虚弱和乏力。

依维莫司

因此,试验的结论是:对于进展期胰腺神经内分泌肿瘤病人,每日服用37.5mg的苹果酸舒尼替尼与安慰剂相比,能够改善患者的无进展生存期、整体生存期和客观反应率。

让我们再来说说另一位“未来之星”依维莫司,它是一种雷帕霉素哺乳动物靶点(mammalian target of rapamycin,简称mTOR)抑制剂。James C. Yao等人延续前人的结果,进行了前瞻性、随机临床3期试验。试验选取了410名在最近12个月内发现的低度或中度恶性的进展期胰腺内分泌肿瘤患者,将其分为两组:一组口服10mg/d的依维莫司;另一组口服安慰剂。试验的主要研究终点同样也是无进展生存期。

这一试验结果同样激动人心:无进展生存期的中位数在依维莫司组为11.0个月,而安慰剂组只有4.6个月(依维莫司进展或死亡的危险比0.35,95%CI: 0.27-0.45;P<0.001)。也就是说,依维莫司降低了65%的进展或死亡的危险。直到18个月为止,依维莫司组预计存活和疾病无进展的患者比例达到了34%,而安慰剂组仅有9%。与依维莫司相关的副作用大多数比较轻,处于1或2级,包括口腔炎、皮疹、腹泻、乏力、感染(上呼吸道感染为主)。3或4级的副作用包括贫血(发生率依维莫司组6%)和高血糖症(发生率5%)。

因此,试验得出结论:对于进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者而言,依维莫司与安慰剂相比,可以显著延长无进展生存期,并且其发生严重副反应的比例较低。

这两项研究结果的确给恶性胰腺神经内分泌肿瘤治疗带来了新的希望:两种药都能明显延长患者的无进展生存期,这是之前任何治疗方法都无法比拟的亮点。但是,评论中也指出,这两个实验仍有些亟待解答的问题。例如,依维莫司是否能像苹果酸舒尼替尼一样,改善患者的整体生存率?这两种药物的作用是以稳定病情为主,并非治愈,那么患者是否要坚持长期服用呢?如果一种药物失效,是转而换用另一种药物,还是两种药物同服?这两种药物可以作为手术或生长抑素类似物等治疗手段的辅助用药吗?实验发现的副反应会对病人有长期作用吗?如果这些问题得到了很好解决,那么这两种“潜力之星”的广泛应用也就能够早日实现。

来源:《新英格兰医学杂志》2011-2-10

原始论文  Sunitinib Malate for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors

Eric Raymond, et al. N Engl J Med 2011; 364:501-513.

原始论文 Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors

James C. Yao, et al. N Engl J Med 2011; 364:514-523.

社论  Promising Advances in the Treatment of Malignant Pancreatic Endocrine Tumors

Robert T. Jensen, Gianfranco Delle Fave. N Engl J Med 2011; 364:564-565

附:实体瘤反应评价标准(Response Evaluation Critieria in Solid Tumors,RECIST):2000年由欧洲、美国、加拿大等地国际组织共同制定的标准,对癌症患者病情改善(respond)、稳定(stabilize)及恶化(progression)进行定义,是目前大多数实体瘤临床试验中普遍采用的评价治疗效果的标准。参考:wikipedia

无进展生存期(progression-free survival):通常指肿瘤病人经过治疗之后病情不恶化的持续时间,可以用来评价临床试验中新治疗方法的效果。参考:wikipedia

客观反应率(objective response rate,ORR):指瘤体缩小达到预计值并能持续到预计的最低时限要求的患者比例,一般定义为完全缓解(complete response,CR)加上部分缓解(partial response,PR)之和。

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