瞄准肺癌的靶心

引子

恐怕很多人都会谈癌色变,尤其是肺癌,这个目前无论发病率还是死亡率在癌症中都高举榜首的家伙。如果足够幸运,早期发现的肺癌可以手术切除,但如果是晚期呢?说到晚期肺癌的治疗,许多人脑子里蹦出来的两个字一定是“化疗!”以及随之而来的恶心、呕吐、脱发等不良反应,想想都觉得不寒而栗。但其实,随着现代医学的进步,不仅化疗药的副作用越来越少,患者对化疗的耐受程度越来越高,还出现了治疗晚期肺癌更好的办法,那就是靶向治疗。

什么是靶向治疗?故名思议,就是备上一颗子弹,以肿瘤的软肋为靶点,瞄准射击,一举中的,遏制和杀灭肿瘤细胞。利用维甲酸治疗急性粒细胞性白血病M3型就是靶向治疗非常经典的例子。同此,研究人员发现,肺癌中一些类型的发生并不是无本之木、无源之水,它们与体内某些基因的突变密切相关,因此肺癌的分类又可以从传统的SCLC(小细胞肺癌)与NSCLC(非小细胞肺癌)的划分,升级为具有基因靶点和不具有基因靶点两种类型,前者就是靶向治疗大展拳脚的对象。

研究发现,几乎半数的肺腺癌具有已知的基因突变,最常见的是KRAS和EGFR(表皮生长因子)基因,这些突变的基因可以产生高活性的激酶,肿瘤细胞正是依赖这些持续激活的酶类作用保持旺盛的生长能力,如果找到这些激酶的抑制剂,就可以有效断却肿瘤安身立命之本,达到杀灭、遏制肿瘤细胞生长的目的。针对EGFR基因突变的靶向药物吉非替尼(易瑞沙Iressa)早就声名在外,已经成为EGFR基因突变阳性的晚期肺癌患者的标准治疗方案。在一项全亚洲的易瑞沙研究中,EGFR突变阳性的晚期转移肺腺癌患者接受吉非替尼治疗,相比标准化疗方案有更高的反应率、更长的无进展生存期及更好的生活质量。

在医院里,如果病人年纪较大、一般情况较差,不能耐受化疗,或者化疗效果不佳,大夫就会建议患者去做一个EGFR基因突变的检测,如果突变阳性,则可以使用吉非替尼进行靶向治疗。不过,分子层面的基因检测可不是唯一手段,另一方法就是采用荧光原位杂交技术(Fish)来看看是否有染色体异常。染色体错位、重排产生的融合基因也是癌症发生的重要始动因子,我们这位病人恰恰就是一个例子。

 下面一起来看看这个病例。

病例摘要

31岁中年男性,近3个月来感觉进行性吞咽困难,既往有间断的反酸、烧心,偶饮酒,曾吸烟10包年,已戒除两年。查肿瘤标志物CEA和HCG升高,其余化验结果没有异常。钡餐造影显示食管远端三分之一狭窄,食管胃镜见食管下端粘膜光滑,胸部CT发现纵膈内毗邻远端食管处有一个直径4cm的不均质肿物,伴多处淋巴结肿大及右肺内数个小结节灶,PET-CT显示食管旁高代谢淋巴结肿物及增大的隆突下淋巴结,肺内散在多发结节和T1、L4脊椎高代谢影。内镜下经胃穿刺活检病理示腺样分化的恶性肿瘤,肿瘤细胞核偏心,胞浆含丰富黏液,免疫组化证实肿物是原发肺腺癌的纵膈转移。

诊断明确后,下一步如何治疗?已经发生转移的肺癌显然属于晚期,如上所说,先将病理标本送去做基因和Fish检测,看看是不是含有突变基因或染色体异常,决定是否可以上靶向治疗药。这位病人的基因突变均为阴性,但Fish检测结果阳性,捣乱的家伙是一个叫做ALK的基因。

这个基因具有以下特点:

(1)报道这个病例的研究机构发现,在他们的非小细胞肺癌患者中,从未吸烟或只少量吸烟的人有15%ALK阳性,而90%ALK阳性的患者是不吸烟或少量吸烟者。这说明ALK基因重排标记了一类与吸烟无关的肺癌亚型

(2)ALK阳性患者的发病年龄比ALK阴性的患者提前约10-15,这位病人只有31岁也体现了这一点。

(3)ALK基因重排与肺腺癌的相关性较鳞癌更大,说明肺腺癌患者中ALK的阳性率更高

 明确突变类型非常重要,因为ALK阳性而EGFR突变阴性的患者对erlotinib(EGFR酪氨酸激酶抑制剂)反应不佳,我们对症下药就需要求助于另一种靶向药物——克里唑蒂尼(crizotinib)。目前,有多项针对克罗替尼的大型临床研究正在进行,满足入选条件的患者可以接受克里唑蒂尼治疗。但由于我们这位病人在被诊断为晚期肺腺癌之时,还没有临床试验向既往未接受化疗的新患者开放。因此他需要先接受培美曲塞为主的化疗方案,才能入组临床试验。

在接受4周期的化疗后,患者吞咽困难的症状有所减轻,但却出现了头晕、厌食等副反应,复查CT显示淋巴结转移病灶有所缓解,但骨的转移灶却加重了。随后,患者入组克里唑蒂尼的临床试验。

经历5周的靶向治疗后,患者吞咽困难的症状完全消失,体力也有了显著恢复,食管旁、隆突下淋巴结肿大及肺部结节均达到部分缓解,骨扫描也提示T1、L4椎体的转移灶有所改善。患者持续接受克罗替尼治疗9个月后,没有发生副反应,原发疾病的症状也不再出现,骨转移灶消失,胸部CT显示最早发现的那个食管旁的大肿物有了40%的缩小。

参考来源:

Case 21-2011 — A 31-Year-Old Man with ALK-Positive Adenocarcinoma of the Lung

Alice T. Shaw, M.D., Ph.D., David G. Forcione, M.D., Subba R. Digumarthy, M.D., and A. John Iafrate, M.D., Ph.D.   N Engl J Med 2011; 365:158-167July 14, 2011

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