医学诺贝尔之路(1919):探寻霍乱免疫之谜

今天的我们对”抗体”这个词应该并不陌生。大家小时候接种的乙肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗,年岁稍大的朋友还种过的牛痘疫苗等等,所有这些预防措施,其目的都是为了诱导人体产生抗体。相信大多数人都对抗体的印象颇好:因为有了它,就意味着自己从此对某种特定的病原微生物产生了免疫,也许终生都不会再得这种病了。

不过,关于这些抗体究竟是如何在体内清除病原微生物、发挥保护作用的,知道的人可能就不多了。其实科学家们也是近二三十年才把这个问题的来龙去脉弄得较为清楚。而在上世纪初,人们甚至还没有”抗体”这个概念。自从贝林成功地利用免疫血清治疗白喉患者之后,医学界只是知道某些病原微生物会产生很厉害的毒素,而免疫血清中则含有能够”中和”这些毒素的物质,贝林将其命名为”抗毒素”。抗毒素的发现使人们认识了体液免疫(当时称之为抗毒素免疫)。

抗毒素对白喉、破伤风等病的良好疗效令人们印象深刻。于是当时的人们纷纷去寻找针对其他病原体的抗毒素血清以求治愈更多的感染性疾病。然而事情并没有按照人们的良好意愿去发展,很快大家就发现,虽然通过免疫动物能够得到想要的血清,但是这些血清的治疗效果却并不总是令人满意。1894年,德国细菌学家Pfeiffer通过针对霍乱的动物实验描述了关于抗毒素免疫的一些疑点。

Pfeiffer首先向已被免疫的豚鼠腹腔内注射霍乱弧菌,发现这些细菌的移动力减弱,不久后就消失了;接着,Pfeiffer又向未经过免疫的豚鼠腹腔内同时注射霍乱弧菌和该菌的抗毒素血清,结果这些细菌的反应与第一次相同;而当Pfeiffer向未经免疫的豚鼠腹腔单独注射霍乱弧菌时,动物不出意料地死亡了。从以上事实来看,抗毒素血清似乎的确具有保护作用。然而,当Pfeiffer把霍乱弧菌的毒素提取出,并用抗毒素血清进行处理时,却发现抗毒素血清对这种霍乱毒素毫无作用。这是怎么回事呢?

对于以上疑问,细菌学家朱尔斯·博尔代(Jules Bordet)做出了完美的解答。1870年6月13日,博尔代生于比利时苏瓦尼,1892年他于布鲁塞尔完成医学学业。1894年,博尔代赴法国巴黎,在著名的巴斯德研究所工作,直到1901年回到布鲁塞尔建立比利时巴斯德研究所。在研究霍乱弧菌抗毒素血清时,他发现只有新鲜的霍乱免疫血清具有杀菌作用,而当将其久置或稍微加热到56度时,霍乱血清就不再具有杀灭效果。若此时再向其中添加一些新鲜的、未经加热的普通血清(非免疫血清),原先的血清又能够恢复杀灭霍乱弧菌的能力。据此博尔代推测,除抗毒素(抗体)外,霍乱免疫血清中也许还含有某种不耐热的有效成分,而免疫血清的治疗效果必然依赖两种成分的协同工作。这种不耐热的成分存在于正常的动物体内,且不随着免疫过程而增长。人们将这种物质命名为”补体”(complement),意为”补充抗体发挥溶细胞作用的物质”。

后来的研究证实,补体与抗体类似,是一大组具有酶活性的蛋白质。抗体与补体相互联系,共同发挥杀灭靶细胞的作用。简单地说,当病原微生物或异种细胞(抗原)进入人体后,首先激活免疫细胞产生抗体。抗体虽然能够与抗原发生特异性结合,但无法清除它。不过这种抗原-抗体复合物能够激活补体系统。强大的补体因子在经过一系列活化反应之后,形成一种称为”膜攻击复合物”(MAC)的强力武器,MAC能够在细胞膜上打孔。胞膜穿孔的病原体或细胞无法抵御细胞膜外凌厉的理化环境,很快就死亡了。这才是霍乱弧菌灭亡的真正原因。

除补体之外,博尔代还发现引入异种细胞同样能够使机体产生特异性免疫。过去人们为了得到免疫血清,多是将细菌等病原微生物注射给动物,这种方法效果不确定,因为活的细菌繁殖很快且人们对它不甚了解,得到的免疫血清质量也难以保证。博尔代将异种红细胞注射给动物,得到了更为安全稳定的免疫血清,并且这种免疫反应更容易观察:红细胞在受攻击之后裂解,会产生溶血现象,而人们通过肉眼就能判断是否发生了溶血,也就能间接获知是否发生了免疫反应。这个发现的影响也甚为深远。后人借助补体反应和红细胞免疫的溶血现象发明了有名的”补体结合试验”,用以检测梅毒病原的存在。

为了检测样本中是否含有梅毒螺旋体,可以首先将其与梅毒免疫血清混合(后者含有梅毒螺旋体抗体,并且已经过56度加热30分钟充分灭活补体),然后向该混合物中加入豚鼠抗绵羊红细胞血清(含补体),这种血清能够使绵羊红细胞发生裂解。最后再将已经致敏的绵羊红细胞加入反应体系内。这样,如果样本中含有梅毒螺旋体,在加入豚鼠血清后,豚鼠血清中的补体就会被消耗掉,从而无法使后来的绵羊红细胞发生溶血,反之,一旦发生溶血,则可说明原样本内并无梅毒病原体。这种方法非常敏感,其原理正是来源于博尔代的贡献。

从1915年起,诺贝尔医学奖由于战争原因中断评选。而1919年提名的人选又未能获得卡罗林医学院的认可。直到1920年博尔代被提名,空缺四年的诺贝尔医学奖才又迎来了自己的第15位获奖人。博尔代在免疫学,尤其在补体的发现上做出的贡献使他当之无愧地成为一战后第一位诺贝尔医学奖得主。

已发表于《东方早报 身体周刊》
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