生物节律与癌症

睡眠拖延症患者及昼伏夜出者请注意,最新研究表明,你们这种扰乱生物节律的行为可能会增加癌症的发生率。今晚,早点洗洗睡吧!

图片来自:itb.biologie.hu-berlin.de。

天亮醒,天黑困,到了饭点想吃饭,这些看似稀松平常的事情其实都受到生物节律的调控。生物节律(Circadian)来源于拉丁文,意思是“about a day”(大约一天)。经过在地球上亿万年的进化,人的内源性日节律——也就是生物钟——和地球自转周期同步,大约为24小时。

生物钟能够追踪时间变化并对环境产生“预知性”反应。打比方来说,即使离开了钟表、日照等时间提示,人和动物还是能够在内源性生物钟的指引下“自发”地产生节律行为,例如睡眠、觉醒等。

只是现代人越来越丰富的夜生活与无规律的作息习惯正在破坏着生物节律。而有研究表明,扰乱生物钟可能会增加乳腺癌的发生率。

节律紊乱癌症发

流行病学研究发现,夜班较多或夜间工作时间较长的女性,乳腺癌发病率有轻度升高。从癌症预后来看,生物节律紊乱者的预后明显不如节律正常者。

对此,一种解释认为,夜间过度暴露于灯光之下会导致褪黑素分泌减少(褪黑素参与调控睡眠、免疫、衰老等多方面生理活动,其分泌具日节律,夜间达到最高浓度水平),从而增加了癌症易感性。

但褪黑素的减少究竟是如何增加癌症易感性的,科学家们尚未找到肯定的答案。

激素说不满意,基因说来帮忙

激素水平的解释尚难令人满意,基因水平的研究结果给出了一部分答案。

生物钟的功能是通过某些组织特异性基因的节律表达来一步步实现的,而这些基因被称作生物钟基因。

研究者们发现生物钟基因Per1,Per2在乳腺癌细胞内的表达明显异常。大多乳腺癌患者PER1蛋白的表达都是降低的,这可能是由于外界干预(节律紊乱)导致其启动子甲基化所导致。而由于PER1蛋白参与DNA损毁修复,因此实验室条件下PER1蛋白的过度表达能够抑制癌细胞系的生长。

目前已知雌激素受体α亚型(ER-α)的表达失控会导致乳腺癌的发生,而PER2蛋白能够与之结合并降低其转录活性及产物水平从而减少癌症的发生。动物实验也表明,Per2基因敲除可导致恶性淋巴瘤的发生。与之相反,若是让Per2基因在癌细胞中异位表达,则癌细胞的生长、分裂会受到抑制,甚至被诱导凋亡。

从以上结果来看,Per1和Per2基因可能在细胞中起到了抑制癌变的作用。

除此之外,一些细胞周期基因的表达也受到生物钟的调控,生物节律的改变可能会引起这些基因表达紊乱从而使得细胞分化出现异常,最终导致癌症的发生。

节律给药效果好

虽说目前对生物钟影响癌症发生的具体通路大多停留在假说阶段,近年内通过生物钟基因治疗进行癌症干预的可能性尚小;但如何根据节律给药,达到药物最好疗效并尽量避免副作用的产生,正是目前临床研究的热点。

目前已经发现非霍奇金淋巴瘤等多种癌症存在对药物敏感的时间窗,窗内给药能显著增加药物对癌细胞的特异消除。超过30种抗癌药在不同时间点摄入其药效差异可高达50%。5-氟尿嘧啶等抗癌药的节律注射已经在临床上显现出非常好的药效并且能够降低副作用的发生。

尽管抗癌药的节律给药仍多处于临床实验阶段,但以上结果还是让人们看到了明亮的希望。

正文之外的小知识:

生物钟的三大特点:

  • 可调控:生物节律可接受外源信息并与之同步;
  • 自我维持:即使在没有任何外源刺激的前提下,它仍能够保持其节律性;
  • 相对温度不敏感:在一般常温下即使温度发生一些变化生物钟的节律并不受影响(否则想象一下,一个降温,节律就变了,直接hold不住啊!),当然冬夏如此大的温差对生物钟的年节律是有作用的。
参考文献:
[1] Sahar, S. and P. Sassone-Corsi, casino online Metabolism and cancer: the circadian clock connection. Nat Rev Cancer, 2009. 9(12): p. 886-96.
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荷兰鹿特丹医学中心外科博士在读 北京大学临床医学八年制博士在读

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